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782 风景这边独好（第3页）

2.4、铁代谢

活性铁产生自由基，通过芬顿反应介导脂质过氧化。

去铁胺（DFO）的铁螯合作用可阻断铁死亡（因此得名“铁死亡”

），而不稳定铁含量的增加则使细胞对铁死亡敏感，从而证实铁是铁死亡的基础。

不稳定的铁池主要由负责其吸收、储存和输出的蛋白质维持。

铁的摄取主要依赖于转铁蛋白受体1（TFR1），它通过受体介导的内吞作用将铁蛋白结合的铁转运到细胞内;TFR1最近也被确定为铁死亡的生物标志物。

铁主要以铁（III）（惰性铁）的形式储存在铁蛋白中，不参与脂质过氧化;因此，铁蛋白的丰度，尤其是铁蛋白重链（FTH1）的丰度对于抑制铁死亡至关重要。

脂质过氧化所必需的几种酶，如ALOXs和POR，是铁依赖的，而Fe（II）在脂质过氧化过程中不与这些酶结合，进一步加速过氧化物的增殖，导致广泛的铁死亡。

2.5、铁死亡诱导因子

已经鉴定并开发了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I类FIN，通过共价结合GPX4活性位点的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II类FIN，激活角鲨烯合酶（SQS）的III类FIN，从而间接消耗CoQ和GPX4，以及其他类型的FIN。

已经这些FINs不仅为铁死亡的研究提供了有价值的工具，而且可以作为癌症治疗的潜在治疗剂。

三、铁死亡与放疗

3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制

首先，RT能够显著增加癌细胞和肿瘤样本中C11-BODIPY和脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）的染色，表明RT诱导脂质过氧化。

其次，经照射后的细胞也表现出铁死亡标志基因前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）表达增加，线粒体萎缩，膜密度增强的形态学特征。

铁抑制剂或铁螯合剂DFO可部分恢复多种癌细胞系在RT后的克隆原细胞生存。

不同的放疗剂量和分级计划导致铁死亡程度不同;在单次照射的情况下，随着剂量的增加，脂质过氧化和铁质过氧化作用会增强。

3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制

SLC7A11的表达实际上是由IR诱导的，可能是一种适应性反应。

虽然SLC7A11在IR作用下上调的机制尚不清楚，但可能与NRF2和或ATF4有关，这两种物质通常被IR激活，并被已知调控SLC7A11的转录。

IR可以激活或抑制SLC7A11的表达，其作用方式与细胞系、IR剂量或持续时间有关。

3.2、其余潜在机制

p53通过直接结合SLC7A11启动子区p53反应元件或与泛素特异性蛋白酶7（USP7）相互作用降低SLC7A11基因调控区H2B单泛素化水平来抑制SLC7A11的转录。

从而在氧化应激反应中发挥促铁死亡作用。

p53可以通过上调p21来维持代谢应激下的GSH水平，或者以不依赖于转录的方式阻断二肽基肽酶-4（DPP4）的活性，从而起到铁死亡抑制剂的作用。

有待进一步研究。

最近，MDM2被证明可以通过调节脂质代谢和FSP1的表达来促进铁死亡，提示MDM2可能在RT诱导的铁死亡中发挥作用。

结果发现，IR降低了BH4在体内的水平和生物利用度，可能是因为IR诱导了GCH1反馈调节蛋白（GFRP）的表达，从而增强了GFRP介导的对GCH1活性的抑制。

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